Genetika FH

Mnoho let byla FH považována za jasný příklad onemocnění děděného autozomálně dominantním typem dědičnosti. Rozlišujeme tři základní geny, ve kterých může být přítomna mutace podmiňující FH. Jedná se o gen pro LDL receptor. Zde je známo více než 1 800 různých mutací. Dále je to gen pro apolipoprotein B-100 (FDB). Zde je dominantně se vyskytující mutací způsobující fenotyp FH aminokyselinová záměna v pozici 3 527 peptidové sekvence (p.Arg3527Gln). Dále mohou být zjištěny i tzv. gain-of-function mutace genu pro PCSK9 (proprotein konvertázu subtilizin/kexin typu 9) (zvyšují transkripci genu), těch bylo popsáno již více než 20. S postupujícími možnostmi genetického vyšetřování a technologickým pokrokem bylo zjištěno, že se velmi výjimečně může jednat i o onemocnění recesivní (mutace obou alel genu pro LDL receptor adaptorový protein).

Naprostá většina případů FH je ovšem děděna autozomálně dominantně. Důkazem toho jsou v praxi sestavené rodokmeny, kde by měl být postižen vždy jeden z rodičů a průměrně polovina sourozenců a potomků. Proto byl ustanoven pojem autozomálně dominantní hypercholesterolemie (ADH). Dle genetické analýzy pak toto onemocnění můžeme dělit na:

• tzv. klasickou FH podmíněnou mutacemi v genu pro LDL receptor,
• familiární defekt apolipoproteinu B-100 – zapříčiněný výše zmíněnou mutací v genu pro Apo B,
• tzv. non-FH/non-FDB ADH – někdy také označovanou jako FH3 či ADH3, která je způsobena mutací v genu PCSK9 nebo mutacemi jiných genů, které nejsou dosud známy.

U dvou heterozygotních rodičů je 25% riziko, že se jim narodí potomek s homozygotní konstitucí mutace, a 50% riziko narození potomka s heterozygotní konstitucí. V tomto případě průměrně pouze 25 % potomků nebude nositelem FH.

Jak již bylo zmíněno výše, FH může být i onemocněním způsobeným recesivní dědičností. Příčinou je v tomto případě defekt genu LDLRAP1 (LDL receptor adaptor protein 1). Toto onemocnění se pak nazývá autozomálně recesivní hypercholesterolemie (ARH). Toto onemocnění je velmi vzácné a klinicky může odpovídat homozygotní formě ADH. V rodokmenu nenacházíme typickou přítomnost onemocnění ve všech generacích, naopak rodiče fenotypově zdraví mají 25 % potomků s těžkou hypercholesterolemií.

Výsledek DNA analýzy musí být vždy hodnocen v kontextu klinických informací – precizně vypracovaného rodokmenu, informací z rodinné anamnézy, klinického stavu a laboratorních výsledků. DNA analýza také může mnohdy osvětlit situaci u klinicky a laboratorně nejasných případů.

Důležitou součástí genetického vyšetřování je i kaskádový screening. Pokud je v rodině znám proband a jeho konkrétní mutace, lze velmi snadno a relativně rychle vyšetřit jeho suspektní rodinné příslušníky, a tak se rychle a jednoduše dobrat odpovědi, kteří rodinní příslušníci jsou nositeli FH a kteří nikoli.